В 2006 году Николас получил главную роль и приступил к съемкам в драматическом молодежном телесериале Молокососы (англ. Skins). Премьера состоялась в январе 2007 года, сделав молодого Холта знаменитым. За эту роль в 2008 году он был номинирован на Golden Nymph Award - награду Телевизионного фестиваля в Монте-Карло — как "Best Actor in a Drama Series".Поклонницы и поклонники, желая познакомиться с повзрослевшей знаменитостью, стали приглашать его на частные мероприятия и дни рождения.
В 2009 году состоялась премьера экранизации романа Кристофера Ишервуда Одинокий мужчина (англ. A Single Man) с Колином Фертом в главной роли. Режиссером фильма стал дизайнер Том Форд. Кинокартина получила множество призов и номинаций, в том числе на премии Оскар, Золотой глобус, BAFTA. А Николас за роль Кенни Поттера удостоился номинации на British Academy Film Awards в категории "Orange Rising Star Award".
В 2011 году Холт получил роль мутанта Хэнка Маккоя в супергеройском боевике Люди Икс: Первый класс (англ. X-Men: First Class). Кинокартина имела огромный кассовый успех. А актер получил две номинации на премии People's Choice Award за "Favorite Ensemble Movie Cast"и Teen Choice Award в категории "Choice Movie Chemistry".
В 2014 и 2017 году вышли вторая и третья часть саги о людях Икс, в которых Николас продолжал исполнять роль Зверя Хэнка и снова получил несколько номинаций на престижные премии.
В 2013 году Холт сыграл главную роль в комедийно-драматическом фильме ужасов Тепло наших тел (англ. Warm Bodies). Образ немногословного зомби по имени Р понравился и критикам, и поклонникам. За эту роль актер получил награду Teen Choice Award в категории "Choice Breakout" и еще две номинации на эту премию.
Кроме того, в том же году в прокат вышел приключенческий фильм Джек — покоритель великанов (англ. Jack the Giant Slayer), в котором главная роль досталась Холту.
В 2015 году наконец вышел на экраны постапокалиптический боевик Безумный Макс: Дорога ярости (англ. Mad Max: Fury Road), роль Накса в котором Николас получил еще в 2010 году. Кинокартина имела огромный мировой успех, удостоилась десяти номинаций на премию Оскар, и победила в шести из них. А Холт был среди номинантов на премию Teen Choice Award в категории "Choice Movie Scene Stealer", а также на приз Gold Derby Award за "Best Ensemble Cast".
В 2017 году актер исполнил ведущие роли в фильмах Война токов (англ. The Current War) и За пропастью во ржи (англ. Rebel in the Rye).
В 2018 году Холт продолжает сниматься в роли Хэнка в следующей части эпопеи Люди Икс: Тёмный Феникс (англ. X-Men: Dark Phoenix).
