Разногласия на почве выбора музыкального стиля вынудили Джона покинуть группу и заняться сольным творчеством. В 1999 году он выпустил свой дебютный мини-альбом Inside Wants Out, а через год записал полноформатную пластинку Room for Squares, которая стала сенсацией. Трек "No Such Thing" оказался невероятно популярным.
В 2000 году John Mayer заключил контракт со студией Columbia Records, а в 2001 году выпустил обновленную версию альбома Inside Wants Out, в которую вошел бонусный трек "3x5". В 2003 году Джону удалось получить престижную премию Grammy за лучший мужской поп-вокал с песней "Your Body is a Wonderland". В том же году появился концертный DVD Any Given Thursday, ставший достаточно популярным среди поклонников. В то время многие организаторы старались заказать выступление Джона Майера на частные мероприятия.
Летом 2004 года Джон принял участие в популярном фестивале Crossroads Guitar Festival, на котором выступали многие великие гитаристы того времени. В 2006 году состоялся релиз пластинки Continuum на лейбле Columbia, а в 2007 году альбом был переиздан и включил шесть новых акустических песен из тура, состоявшегося в том же году.
Новый полноформатный альбом вышел в 2009 году и получил заголовок Battle Studies. Релиз состоялся на прежнем лейбле Columbia. В плейлист вошли 11 композиций, среди которых "Heartbreak Warfare", "Perfectly Lonely", "Half of My Heart" и другие.
В 2012 году состоялся релиз пятой полноформатной пластинки музыканта Born and Raised с 13 треками. Альбом был очень хорошо принят критиками и понравился всем поклонникам творчества Джона Майера. Уже в следующем году музыкант объявил, что завершает работу над очередным альбомом, получившим название Paradise Valley. Продюсером выступил Don Was, а записывать альбом артисту помогали Кэти Перри, Фрэнк Оушен и другие звезды.
В начале 2015 года Джон выступил вместе с Эдом Шираном на церемонии вручение премий Grammy. Затянувшийся гастрольный тур совместно с Dead & Company вынудил Майера отложить работу над новой студийной пластинкой до следующего года. В ноябре 2016 появился сингл "Love on The Weekend", ставший заглавным для нового мини-альбома The Search for Everything: Wave One. Релиз миньона состоялся в январе 2017 года, а в феврале появился второй мини-альбом The Search for Everything: Wave Two.
Полноценная студийная пластинка The Search for Everything вышла 14 апреля 2017 года на лейбле Columbia Records. В треклист вошли 12 композиций, среди которых были "Still Feel Like Your Man", "Never on the Day You Leave", "Love on the Weekend" и многие другие.
В мае 2018 года John Mayer записал сингл "New Light", который был спродюсирован No ID и самим артистом, а в 2019 году музыкант отправился в большой гастрольный тур по разным странам мира.
Параллельно с развитием музыкальной карьеры Джон неоднократно появлялся на телевидении во многих популярных шоу, среди которых Late Night with David Letterman, Chappelle’s Show comedy skit, Late Night with Conan O’Brien и других. Также он снимался в нескольких эпизодах известных телесериалов.
