Вскоре Клэптон присоединился к John Mayall & the Bluesbreakers для записи альбома, который в основном состоял из каверов на известные блюзовые композиции. Когда пластинка вышла в 1966 году, Эрик покинул группу. Однако одному ему не было суждено пробыть даже несколько месяцев. В том же году артист присоединился к бас-гитаристу Джеку Брюсу и барабанщику Джинджер Бейкеру для создания известного трио под названием Cream.
Группу до сих пор помнят за такие композиции, как “Sunshine of Your Love,” “White Room” и кавер на песню Роберта Джонсона “Crossroads”. Однако в то время он считался самым блюзовым и психоделическим коллективом в Англии. На концертах музыканты соревновались в том, кто покажет свои таланты громче. Однако среди артистов быстро начались разногласия и вскоре они записали последний альбом и отправились в прощальный тур. Одна из последних песен коллектива “Badge” была записана с помощью друга Клэптона – Джорджа Харрисона. В то же время Эрик сыграл на гитаре для записи песни Битлов “While My Guitar Gently Weeps.”
После распада Cream, Клэптон и Джинджер Бейкер, а также Стив Уинвуд создали новый коллектив Blind Faith. На их первый концерт в Гайд Парке собралось более 100 тыс. человек. Но несколько месяцев спустя группа распалась.
Клэптон был растерян и какое-то время пытался играть с другими коллективами. Один из приятелей предложил Эрику начать сольную карьеру. В 1970 году артист записал первый альбом, в который вошли такие хиты, как “After Midnight и “Let It Rain.”
Однако работа в коллективе все еще привлекала Эрика. Он создал группу Derek & The Dominos. Один из альбомов, который записал коллектив включил в себя известный хит Layla” – песню, которую Эрик написал о безответной любви к жене своего друга Джорджа Харрисона.
В 1971 году The Dominos распались и Клэптон, наконец, решился полностью посвятить себя сольной карьере. В 1970-х годах, когда роковые гитарные композиции были на пике популярности, Клэптон записал одни из самых своих впечатляющих хитов, включая “Wonderful Tonight,” “Cocaine,” кавер на “Knockin on Heaven’s Door” Боба Дилана и кавер на “I Shot The Sheriff” Боба Марли. Несмотря на невероятный успех, у гитариста начались серьезные проблемы с наркотиками и алкоголем. Много лет он боролся с зависимостью, которая отразилась на карьере артиста.
В 1988 году, Клэптон совершил камбэк с платиновым бокс-сетом Crossroads. Вслед за ним вышел успешный альбом Journeyman. Казалось, что Эрик, наконец, полностью реабилитировался и вернулся в шоу-бизнес. Однако в 1991 году случилась трагедия. Четырехлетний сын музыканта выпал из окна и погиб.
Именно тогда Клэптон записал свой самый известный хит “Tears in Heaven,” ставший визитной карточкой артиста. Его искреннее исполнение песни, а также несколько переделанных блюзовых композиций принесли Клэптону огромный успех на MTV unplugged. Также успеха добился альбом блюзовых каверов From The Cradle, вышедший в 1994 году. Десять лет спустя, артист записал еще одну коллекцию таких каверов - Me and Mr. Johnson.
В 2007 году Клэптон написал мемуары. Книга вышла под названием Eric Clapton: The Autobiography. В ней легендарный артист описал не только свою работу, но и то, как он боролся с алкогольной и наркотической зависимостью. Эта борьба часто отражалась на музыке, которую он писал.
В 2014 году Лейла была на 28 месте списка самых популярных женских имен. Скорее всего потому, что именно ее Клэптон до сих пор активно исполняет на концертах. Его альбом The Breeze: An Appreciation of JJ Cale, вышедший в 2014 году стал международным хитом. Записывать его помогали такие артисты, как Джон Майер, Том Петти, Марк Кнопфлер и Уилли Нельсон.
Свое семидесятилетие в 2015 году Клэптон отпраздновал двумя концертами в Madison Square Gardens.
В 2016 году вышел двадцатый студийный альбом артиста под названием I Still Do. Он занял шестые места в хит-парадах США и Великобритании. Лонгплей получил отличные отзывы, как от фанатов, так и от музыкальных критиков. В этом же году вышел очередной концертный альбом Клэптона Live In San Diego.
В августе 2018 года появился новый альбом Happy Xmas, состоявший из блюзовых ремейков известных рождественских композиций.
Клэптон продолжает записывать новые песни и выступать на публике. Он работает со многими известными музыкантами, такими как Джефф Бек, Стив Уинвуд и другими.